十多年来，德（dé）国马克斯普朗克生物物理研究所分子生物学家马丁·贝克及其（qí）同事（shì）一直试图拼凑出世界上最难的（de）拼图游戏之一：人类细胞中最大分子机器的详（xiáng）细模型（xíng）。这个庞然大物被称（chēng）为核孔复合体，控制着（zhe）分（fèn）子（zǐ）进出细胞核的流动，而细（xì）胞核正是（shì）基因（yīn）组所在（zài）之处。每个细胞中都存在数（shù）百（bǎi）个这样的（de）复合物，每（měi）个都由超过1000种蛋白组成，它们（men）形（xíng）成一个环，镶嵌（qiàn）在（zài）核膜上（shàng）。

这1000块拼图由30多种蛋白质构建块组成（chéng），它们以（yǐ）多种方（fāng）式交（jiāo）织在一起。让拼图（tú）更难的是，实验确定的这些构（gòu）建（jiàn）块（kuài）的三维结构是来自许多物种的结构大杂（zá）烩，并不（bú）能总是很好地融（róng）合（hé）在一起。而且，拼图的终极（jí）目标，即核孔复合体（tǐ）的（de）低分辨率三维视图缺乏足够的（de）细节（jiē），人们无法知道需要有（yǒu）多少块能精（jīng）确地拼在一起。

2016年，贝克团队报告了一个模型，它覆盖（gài）了核孔复合（hé）体约30%以及30个构建块的约一半，称为Nup蛋白。2021年7月（yuè），深度思维公司公（gōng）开（kāi）了一款名为（wéi）阿尔法折叠2的（de）人工智（zhì）能（AI）工具。该软件可从（cóng）蛋白质的（de）基因序（xù）列中（zhōng）预测其三维结构，并且大部分情况下是精确的。这（zhè）改变了贝克的任务，以及成（chéng）千（qiān）上（shàng）万（wàn）其他生物学家（jiā）的研究。

在（zài）某些情况下，AI为（wéi）科学家们节省了时间（jiān）；在其他情况下，它（tā）使（shǐ）以前难以（yǐ）想象（xiàng）或（huò）极不现（xiàn）实（shí）的研究成为可（kě）能。尽管它（tā）有局限性，但它的（de）发展已经不可（kě）阻挡。

“一鸣惊人”的（de）成功

2020年12月，阿尔法折叠引（yǐn）起了轰动（dòng）。当时，它在一场名为“蛋白质结构预（yù）测关键评估”的比赛（sài）中大放异彩（cǎi）。而阿尔法折叠2的（de）预测平（píng）均而言已与大多（duō）数（shù）实验数据不相（xiàng）上下。

在阿（ā）尔法（fǎ）折叠算法广泛开源之（zhī）前，美国华盛（shèng）顿（dùn）大学医（yī）学（xué）院蛋（dàn）白质设计研究所（suǒ）研究人员开发了AI工具RoseTTAFold，其拥有可（kě）媲美（měi）阿尔（ěr）法折叠2的蛋白（bái）质结构预测超高准确度（dù），而且速度更快、所需计算机处理（lǐ）能力更低。

2021年7月15日，深（shēn）度思维宣布，它已经使（shǐ）用（yòng）阿尔（ěr）法折叠预测（cè）了几乎每一种人类制造的蛋白质（zhì）的结构，以及其他20种被广泛研究的生物的整（zhěng）个蛋白（bái）质组（比如小鼠和大肠杆菌），共（gòng）计（jì）超过36.5万个结（jié）构。深度思维还将这（zhè）些数据公开（kāi）发布到欧洲生（shēng）物信息学研究所维护的数据库中，这个数据库已扩展到近100万个结构。

今年，深度思维（wéi）计划发布（bù）总（zǒng）计超过1亿个结构预（yù）测。这几乎占所有已知蛋白质的一半，是蛋白质数据库(PDB)结构（gòu）库中实验确定的蛋（dàn）白质数量的数百（bǎi）倍（bèi）。阿（ā）尔法折（shé）叠还部署了深度学习神（shén）经网络，目前已经接受了PDB和其他（tā）数据库中的数十万个实验确定的蛋白质结构和序列（liè）的训练。

从结构角度解（jiě）答新科学（xué）问题

阿尔法折叠解决结构的能（néng）力给生物学（xué）家们（men）留下了（le）深刻（kè）的（de）印（yìn）象。“只要一种蛋白质卷曲成（chéng）单一的明确的三维结构，阿尔法折叠的预测就很难被推翻。”瑞典斯德哥（gē）尔（ěr）摩大学（xué）蛋白质生物信息学家阿恩（ēn）·埃洛夫松说，“这是一种一键（jiàn）式解决方（fāng）案，你可能会得到最佳模型。”

英国伦敦大学学（xué）院计算生物学家克里斯汀（tīng）·奥伦戈团（tuán）队正在利用其确定（dìng）新（xīn）的蛋白质种类，并发现了数百、甚至（zhì）数千个潜在的新蛋白质（zhì）家族，扩大了科学家对蛋白质外观和功能的了解。在另（lìng）一项工（gōng）作中，该团队（duì）正（zhèng）在搜（sōu）索从海洋（yáng）和废水中收集的DNA序列数据（jù）库，试图识别新的分（fèn）解塑料的酶。

美国哈佛大（dà）学进化生物（wù）学家谢尔（ěr）盖·奥夫钦尼科夫表（biǎo）示（shì），将任何蛋白质（zhì）编码的基（jī）因序列转化为可靠（kào）结构的能（néng）力都非（fēi）常（cháng）可贵。研（yán）究人员（yuán）通过比较基因序列，以确定生物及其基（jī）因在不同物种之间的关（guān）系。但对于远亲基因（yīn），仅（jǐn）通过比较，可能（néng）找不到进化上的近亲，因（yīn）为序列发生了太大（dà）的变化。而通（tōng）过比（bǐ）较蛋白质结构，其变化速度往往不如基因（yīn）序列那么快，研究人员或（huò）能揭示被（bèi）忽视的古（gǔ）老（lǎo）关系。这为研（yán）究蛋白（bái）质的进（jìn）化和（hé）生命起源（yuán）提供了一个绝（jué）佳（jiā）的机会。

存在一（yī）定（dìng）局（jú）限（xiàn）性（xìng）

目前已有尝（cháng）试证明，阿尔法折叠不具备（bèi）预测蛋白质新突变后果的能力，因为没（méi）有与进化相关的序列来检验。

研究人员表示（shì），许（xǔ）多蛋白质具有多种构象，并与DNA和RNA等配（pèi）体、脂肪（fáng）分（fèn）子和（hé）铁等（děng）矿物质一起（qǐ）发（fā）挥作用，但阿尔（ěr）法折叠的（de）预测是针对孤立结构，它（tā）不能（néng）真正处理那（nà）些可在不同构象中（zhōng）采（cǎi）用不同结（jié）构的蛋白（bái）质。

美国哥伦比亚大学的计算生物学家穆罕默德·库雷（léi）希说，开发下一代神经网络将是一个巨（jù）大的挑战（zhàn）。目前还无法获得大量的数据来捕捉蛋白质动力学（xué），或者蛋白质可能与之（zhī）相互（hù）作用的数万亿个较小分子的形状。

欧洲生物信息学研究所计算生物学家（jiā）珍妮特·桑顿（dùn）认（rèn）为，阿（ā）尔法折叠最大（dà）的影响之一可能只是说服（fú）生物学家（jiā）对计算和理论方法的见解持（chí）更开放的态度。“对我来说，这场革命就是观（guān）念的改（gǎi）变”。

但（dàn）阿尔法折叠革命激发了欧（ōu）洲（zhōu）分子（zǐ）生物学实验室结构（gòu）建模师扬·科辛斯基的远大梦想。他设想（xiǎng），受阿尔法折叠启发的工具不仅可用来对（duì）单个蛋白质和（hé）复合体进行（háng）建模，还可用来对整个细胞器（qì）甚至细胞进行建模（mó），直到完整单个蛋白质分子，“这是我们在接下来的几十（shí）年里要（yào）追（zhuī）寻的梦想”。